项目文章 | 蚌埠医科大学发现肺腺癌极具前景的治疗靶点：NCCRP1！

肺腺癌患者对免疫治疗的低应答率主要归因于肿瘤的免疫逃逸机制。肿瘤免疫抑制微环境调控着这一逃逸过程，然而其潜在机制尚不明确。

近日，蚌埠医科大学在期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表一篇题为“Loss of NCCRP1 overcomes immune evasion in lung adenocarcinoma”的研究成果。该研究采用单细胞RNA测序、共免疫沉淀、泛素化实验、相对定量蛋白质组学等技术，探究NCCRP1调控肿瘤免疫微环境的潜在机制，最终证实了NCCRP1基因敲除能显著重编程LUAD中的免疫抑制性TME微环境。

百谱生物为该研究提供了Astral DIA蛋白组检测与分析服务！

期刊名称：Journal for ImmunoTherapy of Cancer

影响因子：11.7

发表时间：2026年7月

研究方法：单细胞转录组+Astral DIA蛋白组+泛素化检测+免疫共沉淀

合作单位：蚌埠医科大学

研究思路：

1. 公共数据库+组织芯片：LUAD肿瘤组织NCCRP1 mRNA/蛋白显著高于癌旁；高表达患者总生存期更短，肿瘤内CD8⁺/CD4⁺T浸润更少。

2. 动物模型：

• 免疫缺陷NSG小鼠：敲除Nccrp1不影响肿瘤生长；
• 免疫健全C57BL/6小鼠：敲除组肿瘤生长显著受抑、生存期延长；

  证明NCCRP1通过抑制抗肿瘤免疫促肿瘤进展。

图1 NCCRP1的高表达与不良预后相关，并能促进LUAD中的肿瘤生长

1. scRNA-seq+流式：sgNccrp1瘤内CD8⁺T、NK细胞、CD86⁺抗肿瘤巨噬细胞比例大幅上升，促瘤CD206⁺巨噬细胞减少；不改变CD8⁺T/NK 本身杀伤分子表达，仅提升浸润数量。

2. 细胞清除实验：分别耗竭CD8⁺T、NK、巨噬细胞后，敲除Nccrp1的抑瘤效果完全消失；三类细胞是NCCRP1缺失发挥作用的必需组分。

图2 NCCRP1缺陷可重塑免疫抑制性TME

1. CellPhoneDB/NicheNet：敲除Nccrp1后，抗肿瘤巨噬细胞与CD8⁺T/NK互作大幅增强，CXCL9-CXCR3、CXCL10-CXCR3互作信号上调最显著。

2. ELISA证实敲除组巨噬细胞上清CXCL9/CXCL10升高；体内中和CXCL9/10后，CD8⁺T/NK浸润回落，敲除Nccrp1的抑瘤、生存获益完全消除。

图3 NCCRP1缺陷可增强抗肿瘤巨噬细胞对CXCL9/10的分泌，从而招募CD8+T细胞与NK细胞

1. scRNA-seq：敲除仅特异性上调肿瘤细胞CX3CL1，抗肿瘤巨噬细胞CX3CR1同步升高；流式可见CX3CR1⁺CD86⁺巨噬细胞显著增多。

2. CX3CR1抑制剂AZD8797体内阻断后：敲除Nccrp1带来的巨噬细胞、CD8⁺T、NK浸润提升全部逆转，抑瘤作用消失；人肺癌细胞A549/H1299敲低NCCRP1重现该通路。

图4 NCCRP1缺陷通过CX3CL1介导的CX3CR1+巨噬细胞募集作用，抑制LUAD生长

1. Nccrp1敲除不改变CX3CL1转录活性，仅提升mRNA稳定性，依赖CX3CL1的3’UTR区域。

2. 蛋白组学+RNA pull-down交集筛选出STAU1；STAU1结合CX3CL1 3’UTR介导其降解，敲除Nccrp1会降低STAU1蛋白水平。

3. 过表达STAU1可逆转CX3CL1升高、加速其mRNA降解，体内回补STAU1恢复肿瘤生长。

图5 NCCRP1的缺失通过抑制STAU1依赖性的3‘ UTR降解作用来稳定Cx3cl1 mRNA水平

1. Nccrp1敲除不改变STAU1转录，仅加速STAU1蛋白泛素化、蛋白酶体降解；

2. Co-IP/MS证实NCCRP1、STAU1均可结合NEDD4；NCCRP1存在时抢占NEDD4，减少STAU1泛素降解；敲除NCCRP1后，STAU1-NEDD4结合增强，STAU1降解加剧。

3. 敲低NEDD4可挽救STAU1蛋白稳定性，OTUD4无关键作用。

图6 NCCRP1与STAU1可竞争性结合NEDD4

1. 单用敲除Nccrp1仅抑制肿瘤、无法完全清除；联合抗PD-1或IFN-γ可实现肿瘤完全消退、小鼠长期生存，协同效应在LLC、CMT167两种细胞模型均成立。

2. 机制：联合抗PD-1不进一步增加免疫细胞浸润，但显著提升CD8⁺T、NK颗粒酶B表达，增强细胞杀伤功能；IFN-γ可进一步上调CX3CL1，放大巨噬细胞募集。

图7 PD-1阻断或IFN-γ与NCCRP1基因敲除联用可抑制LUAD

百谱生物提供一站式蛋白多组学检测与分析服务！