Sci Adv 项目文章｜武汉大学中南医院发现胃癌肝转移新靶点：ALDH6A1‑MMA轴偶联氨基酸代谢与表观遗传

        胃癌是全球高发恶性肿瘤，侵袭转移是胃癌患者死亡的首要原因。肿瘤转移过程伴随剧烈的代谢重编程，癌细胞通过重塑糖、氨基酸、脂质代谢，不仅满足增殖的物质能量需求，还会产生大量“信号型代谢物”，直接调控表观遗传，改变肿瘤恶性表型。

        目前，胃癌转移中，哪些核心代谢分子作为“开关”连接代谢改变与表观异常，仍缺乏系统筛选与完整机制解析。本研究利用CRISPR‑Cas9代谢基因全基因组敲除文库筛选，结合非靶代谢组、有机酸靶向代谢组、代谢流分析、转录组多组学联合策略，锁定线粒体醛脱氢酶ALDH6A1，解析了ALDH6A1‑MMA‑KDM5C完整代谢‑表观调控通路，为胃癌肝转移提供全新的预后标志物与可干预治疗靶点。

百谱生物为该研究提供了代谢组检测与分析服务!

文章题目：Reprogramming of valine metabolism mediated by abnormally low ALDH6A1 expression promotes invasive metastasis of gastric cancers

期刊名称：Science Advances

影响因子：13.9

发表时间：2026年7月

合作单位：武汉大学中南医院

研究方法：转录组、非靶向代谢组、有机酸靶向代谢组、代谢流分析等

研究思路：

材料与方法

细胞：人胃上皮GES‑1；胃癌AGS、HGC‑27、MKN28、MKN45、KATO‑III；HEK‑293T包装细胞。构建ALDH6A1敲除、过表达、酶活失活突变体Y172H；KDM5A/B/C过表达稳转细胞株。

临床样本：武汉大学中南医院胃癌患者配对癌/癌旁组织、血清样本。同时使用TCGA‑STAD、GEO公共胃癌转录组数据集。

动物模型：BALB/c‑nu裸鼠，脾内注射胃癌细胞构建胃癌肝转移模型，活体IVIS生物发光动态监测转移负荷；药物干预：Alda‑1、L‑肉碱、dm‑α‑KG。

主要结果

※ALDH6A1缺失重编程缬氨酸代谢，导致MMA大量蓄积

        利用非靶向代谢组对ALDH6A1敲除、野生型、过表达胃癌细胞进行检测，K‑means聚类和KEGG富集分析提示缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸降解通路发生显著改变；缬氨酸代谢通路示意图显示ALDH6A1缺失阻断缬氨酸代谢下游步骤，促使代谢旁路生成甲基丙二酸MMA；有机酸靶向LC‑MS/MS检测证实ALDH6A1敲除细胞内MMA积累，回补野生型ALDH6A1可降低MMA水平，酶活突变体无法缓解MMA蓄积；¹³C同位素示踪证明缬氨酸来源碳流更多流向MMA；临床样本分析显示胃癌组织ALDH6A1表达与血清MMA呈负相关，病理T分期越高患者血清MMA水平越高，说明ALDH6A1缺失介导的MMA蓄积是胃癌中重要的代谢改变。

图3 ALDH6A1的缺失通过重构缬氨酸分解代谢途径驱动MMA的积累

※MMA蓄积上调H3K4me2组蛋白修饰，促进胃癌细胞侵袭

        使用梯度浓度MMA长期处理胃癌细胞，Transwell结果显示MMA以剂量依赖方式提升胃癌细胞迁移侵袭能力，同时诱导EMT表型；对MMA梯度处理细胞开展转录组测序，GO富集分析提示组蛋白修饰尤其是H3K4甲基化通路发生明显变化；蛋白免疫印迹检测各类组蛋白甲基化修饰，发现H3K4me2水平受ALDH6A1表达和MMA处理调控，ALDH6A1敲除或者MMA处理均会升高H3K4me2，MMA处理可以剂量依赖性上调H3K4me2，直接建立起代谢物MMA和组蛋白表观修饰之间的关联。

图4 ALDH6A1缺失后下游MMA的积累通过增加H3K4me2水平促进胃癌侵袭

※靶向ALDH6A1‑MMA代谢轴在体内抑制胃癌肝转

        采用脾注射构建胃癌肝转移裸鼠模型，活体生物发光、肝脏组织病理结果显示ALDH6A1敲除会加重肝脏转移负荷，ALDH6A1过表达可抑制肝转移；dm‑α‑KG、L‑肉碱、Alda‑1药物干预实验表明，补充dm‑α‑KG、L‑肉碱清除MMA、Alda‑1激活ALDH6A1，均可降低小鼠血清MMA水平，降低转移灶内H3K4me2水平，下调MMP7、ANGPT2表达，抑制EMT表型，显著减少肝脏转移病灶数量，从体内动物层面证实靶向ALDH6A1‑MMA通路可以有效抑制胃癌肝转移，证明该代谢‑表观轴具备治疗干预潜力。

图8 体内靶向ALDH6A1-MMA代谢轴可抑制胃癌肝转移

研究总结

        本研究借助CRISPR‑Cas9代谢基因文库筛选，结合非靶代谢组、有机酸靶向代谢组、同位素示踪、转录组、表观组多组学整合分析，完整解析了胃癌侵袭转移全新的代谢‑表观遗传调控通路。胃癌细胞中ALDH6A1表达下调，缬氨酸分解代谢受阻，代谢流重定向，大量产生癌代谢物MMA；MMA竞争性结合组蛋白去甲基化酶KDM5C的α‑KG辅因子口袋，抑制KDM5C去甲基化酶活性，使MMP7、ANGPT2等侵袭相关基因启动子H3K4me2修饰富集，转录持续激活，最终驱动EMT、增强胃癌细胞侵袭能力，促进胃癌肝转移。从转化意义上，该研究提示血清MMA有潜力作为胃癌进展的无创生物标志物；药理激活ALDH6A1(Alda‑1)或者L‑肉碱清除MMA，可以有效抑制体内转移，为晚期转移性胃癌开辟了代谢靶向干预新思路。同时文章也提出后续待解决科学问题：上游哪些信号造成ALDH6A1在胃癌中持续下调，MMA是否调控其他α‑KG依赖双加氧酶，需要更大样本临床队列验证标志物价值，评估联合免疫、靶向药物的治疗效果。