JHM (IF=11.3) | 暴露组学+AI 破解EPL谜题，25%育龄女性受困早期妊娠丢失，污染物+代谢紊乱是关键！

       早期妊娠丢失（EPL，孕12周内自发流产）是备孕家庭的隐痛，发生率高达25%，远超想象，它不仅让家庭承受心理压力，更是全球生育率下降的重要原因之一，近年来其发病率还在持续上升，但病因研究多停留在遗传异常、内分泌失调等传统因素，对环境暴露的关注严重不足——越来越多研究指向塑料添加剂、全氟化合物、化妆品成分等广泛存在于日常用品中的“新兴污染物”，孕期接触风险更高，此前虽有研究证实邻苯二甲酸酯、双酚A等与流产风险相关，却存在两大局限：既未考虑真实环境中“混合暴露”的联合作用，也难以阐明污染物如何通过体内代谢过程影响妊娠，直到发表在Journal of Hazardous Materials（IF=11.3）的重磅研究，通过“暴露组学+代谢组学+机器学习”三维视角，揭开了EPL与环境污染物、代谢紊乱的关联密码，为早期预警和防护提供了全新科学依据！

文章题目：Untargeted metabolomics and machine learning unveil the exposome and metabolism linked with the risk of early pregnancy loss

期刊名称：Journal of Hazardous Materials

影响因子：11.3

发表时间：2025年1月

发表单位：南开大学等

研究方法：暴露组学+代谢组学+机器学习等

NO.1 研究思路——三维检测+AI建模

1. 样本与检测：

48名受试者（23 名EPL患者+25名健康孕妇），分别于术前/常规产检采集血清，同步检测37种环境污染物（PFAS、PAEs、PCPs）、6种生化指标（氧化应激/炎症/生殖激素）、2057种内源性代谢物。

2.关联分析：

通过Spearman相关性分析，识别247个显著相关关系（26个中度、221个弱相关），DEHP代谢物与脂质代谢物关联最紧密，锁定机制研究方向。

3.模型构建与验证：

用LR、RF、XGBoost、SVM四种算法，分别基于三类数据单独建模；再通过“堆叠集成模型”整合三类数据优势联合建模。

NO.2 核心发现——为EPL防护全新方向

1. EPL组与健康对照组的多重暴露特征及代谢物差异对比

        在37种目标化学物中，21种在所有参与者血清中检测率超50%，涵盖全氟和多氟烷基物质（PFASs）、邻苯二甲酸酯代谢物（mPAEs）及个人护理产品化学物（PCPs）三类，证实早孕期存在多种新兴污染物（ECs）的普遍暴露。系统对比EPL组与健康对照组的暴露差异发现，EPL组目标ECs总浓度显著高于对照组，其中6种化学物水平呈显著升高趋势，包括1种PFASs（PFHxA）、1种个人护理品成分（BPA）及4种mPAEs，且这4种mPAEs均为邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的代谢物，在EPL组中检出率达100%，远高于对照组的50%左右，提示EPL病例早孕期DEHP暴露水平更高。生化指标方面，两组氧化应激与炎症标志物无显著差异，但EPL组关键妊娠激素出现明显异常，表现为β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）显著降低、促卵泡激素（FSH）显著升高。代谢组学分析共注释2057种血清代谢物，经OPLS-DA验证模型稳健，EPL组有256种代谢物显著上调、128种显著下调，这些差异代谢物以脂质为主，主要富集于脂质代谢和氨基酸代谢等关键通路。

图1 多种母体暴露特征的测量结果

2. 暴露-生物-代谢三类指标关联性分析：DEHP 代谢物与脂质代谢物关联最紧密

         为挖掘化学物、生化指标与代谢物三类数据的内在联系，采用Spearman相关性分析展开系统探究，共识别出247个显著相关关系。其中，化学物与代谢物间存在26个中度相关（0.70≤|r|<0.85）和221个弱相关（0.50≤|r|<0.70），生化指标与代谢物间有26个弱相关，而化学物与生化指标间未发现显著相关。在差异特征中，仅β-HCG与BPA存在弱相关，而DEHP的三种代谢物（MCMHP、MEHHP、MECPP）表现出独特的强关联优势，与大量内源性代谢物（尤其是脂质代谢物）的关联性显著强于其他化学物，这一发现直接锁定了DEHP暴露通过干扰脂质代谢影响妊娠结局的核心研究方向，为后续机制解析提供了关键线索。

图2 多种母体暴露特征间的相互关联性

3. EPL风险预测模型性能对比：化学物数据驱动的随机森林模型表现最优

        基于原始数据集和差异特征数据集，采用逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、极端梯度提升（XGBoost）、支持向量机（SVM）四种机器学习算法，分别构建三类数据的EPL风险预测模型，并通过SHAP解释和堆叠集成（stacking）方法优化模型性能。结果显示，仅包含差异特征的数据集构建的模型，在三类数据中均展现出更高的预测准确性；其中，基于化学物数据的模型整体性能最优，其最优的RF算法在准确率、召回率、精确率、F1分数和AUC-ROC五项指标中均表现突出，准确率达90%；基于代谢物数据的模型中，SVM算法表现最佳，准确率为80%；而基于生化指标数据的模型性能最差，最优的LR算法准确率仅70%。进一步采用堆叠集成方法，将三类数据的最优模型作为基础学习器，RF作为元学习器进行联合建模，模型准确率大幅提升至95%，充分验证了多维度数据融合在 EPL 风险预测中的优势。

图3 12种模型在测试集上对化学物质、生化物质及代谢物的性能表现

4. EPL患者氨基酸与脂质代谢通路显著紊乱，DEHP代谢物干扰核心代谢网络

        通过构建化学物、生化指标与代谢物的关联网络，结合代谢通路富集分析及广义线性回归模型，系统揭示了ECs与EPL相关代谢扰动的核心关联。关联网络分析显示，DEHP的三种代谢物与脂质分子之间存在显著强关联，节点大小反映两组间t检验的-log₁₀P值，黄色和蓝色线条分别代表正负相关，直观凸显了DEHP暴露对脂质代谢的直接影响。经SVM结合递归特征消除（SVM-RFE）方法筛选出95种关键代谢物，通路富集分析显示这些代谢物显著富集于甘油磷脂代谢、精氨酸与脯氨酸代谢、鞘脂代谢等通路，均与氨基酸和脂质代谢密切相关。广义线性回归分析进一步证实，脂质代谢物（如甘油磷脂、脂肪酰基）与前四种关键化学物的浓度之间存在高度显著关联；且三种DEHP代谢物共同干扰了多个脂质代谢相关通路，包括甘油酯代谢、醚脂代谢、鞘脂代谢及泛酸和辅酶A合成，表明其暴露可能通过多通路协同作用加剧妊娠风险。

图4 早期妊娠丢失与对照组的代谢变化对比

5. C17-鞘氨醇作为EPL高价值生物标志物的主队列验证及独立队列确认结果

         为筛选EPL风险的高效预测生物标志物，基于SHAP值筛选出的前20种代谢物，利用SVM模型生成ROC曲线进行性能评估。主队列（48人）分析显示，C17-鞘氨醇表现尤为突出，其ROC曲线AUC达0.93±0.07，显著优于已有的临床生物标志物β-HCG（AUC=0.63±0.16），且EPL组血清中C17-鞘氨醇水平显著高于健康对照组，提示其预测效能更优。为验证该标志物的稳定性和可靠性，在独立验证队列（36人）中采用MRM-MS进行靶向定量分析，结果显示EPL组C17-鞘氨醇中位数为 4.13ng/mL，对照组为2.88ng/mL，ROC曲线AUC=0.84±0.19，进一步确认了其作为EPL预测生物标志物的潜力，是极具临床应用价值的候选指标。

图5 C17-鞘氨醇作为潜在生物标志物的性能表现

研究意义及总结

        本研究创新性整合环境化学暴露、内源性生化指标及代谢组数据，系统解析EPL的暴露特征、代谢机制及风险预测模型。通过四类机器学习算法构建的预测模型中，化学物数据驱动的RF模型准确率达90%，多维度数据堆叠集成模型准确率提升至95%，为EPL风险预测提供了高效工具；筛选并验证C17-鞘氨醇为EPL高价值生物标志物，主队列与验证队列AUC分别达0.93和0.84，显著优于传统标志物β-HCG；明确EPL患者存在显著的氨基酸（精氨酸、脯氨酸等）和脂质代谢紊乱，DEHP及其代谢物（MCMHP、MEHHP、MECPP）是关键风险因子，通过干扰甘油磷脂、鞘脂等多条脂质代谢通路加剧EPL风险。研究存在样本量较小、化学物检测范围有限的局限，未来需扩大样本规模并拓展化学物检测种类，深入探究C17-鞘氨醇的作用机制，为EPL的早期预警、临床干预及孕期环境健康防护提供科学依据。